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Introdução: Alterações topográficas podem ocorrer secundariamente ao uso de uso de lentes de contato duras ou gelatinosas. O termo "corneal warpage" é utilizado para denominar as deformidades corneanas causadas pelas lentes. O quadro topográfico da fase inicial do ceratocone pode ser muito parecido com o de um paciente com este quadro. Objetivo: Mostrar um paciente portador de ceratocone, usuário de lentes de contato rígida gás-permeável (RGP) que desenvolveu quadro de "corneal warpage", diagnosticado e acompanhado por topografias e exames clínicos seriados. Relato de caso: O paciente é um engenheiro de 40 anos com diagnóstico de ceratocone bilateral há 12 anos, usando lentes RGP desde então. No primeiro exame em 5/95, a refração de OD foi impossível de se determinar e a ceratometria era maior que 60,00 D. Foi feita topografia, que se mostrou compatível com ceratocone, tendo sido adaptada uma lente Soper, com visão de 20/70. Após um ano, uma topografia de controle mostrou aumento da curvatura central e aplanamento da periferia inferior. O uso da lente foi suspenso e após 6 meses houve regressão das mudanças, tendo sido adaptadas novas lentes com melhor padrão e visão de 20/40. Discussão: O caso apresentado evidencia a ocorrência de deformidade corneana em um portador de ceratocone usuário de lente RGP. O autor discute a fisiopatologia e o diagnóstico clínico e topográfico do "corneal warpage", lembrando que a exemplo de pacientes normais, os pacientes com ceratocone podem apresentar estas alterações, que devem ser diferenciadas da própria evolução da doença.

Keywords: Ceratocone; Lente de contato; Deformidade corneana

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Objetivo: O comprimento da membrana de Descemet e o tamanho do enxerto doador na ceratoplastia lamelar anterior profunda não coincidem em córneas muito íngremes, o que pode levar às dobras da membrana de Descemet. O objetivo deste estudo é estabelecer um modelo teórico para cálculo do tamanho do enxerto para ceratoplastia lamelar anterior profunda e avaliar a sua eficácia na prevenção de dobras da membrana de Descemet.
Métodos: Calculamos o diâmetro do arco do leito receptor usando a fórmula do cosseno e desenvolvemos uma tabela para auxiliar os cirurgiões na seleção do tamanho da punção no doador. Para testar a utilidade dessa fórmula, avaliamos o desenvolvimento das dobras da membrana de Descemet em pacientes com ceratocone com córneas muito íngremes (K>60D). No grupo 1, foram realizadas cirurgias de ceratoplastia lamelar anterior profunda, utilizando tamanhos de enxerto que foram determinados com base em nosso modelo (n=31). No grupo 2, os tamanhos dos enxertos foram determinados com base no julgamento empírico do cirurgião sem qualquer cálculo formal (n=30).
Resultados: Nossos cálculos teóricos demonstraram que o diâmetro dos tamanhos da punção do doador necessários para evitar as dobras na membrana de Descemet aumenta quando a córnea é mais íngreme ou o tamanho da trefina é maior. Testamos a eficácia deste modelo no resultado clínico da ceratoplastia lamelar anterior profunda. A média de idade (28,9 ± 10,1 anos vs. 32,8 ± 8,3 anos, p=0,11) e K1 pré-operatório (59,2 ± 9,3 D vs. 58,1 ± 9,4 D, p=0,67), K2 (66,2 ± 6,0 D vs. 65,7 ± 7,4) D, p=0,81) e Km (62,1 ± 7,7 D vs. 61,8 ± 8,1 D, p=0,88) foram semelhantes entre os dois grupos. Três pacientes desenvolveram dobras na membrana de Descemet no grupo 2, e nenhum dos pacientes desenvolveu dobras na membrana de Descemet no grupo 1. Estes resultados apoiam nossos cálculos teóricos.
Conclusão: O ajuste do tamanho do enxerto doador com base no diâmetro do arco calculado do leito receptor reduziu o desenvolvimento das dobras na membrana de Descemet após ceratoplastia lamelar anterior profunda em córneas íngremes.

Keywords: Membrana de Descemet; Ceratocone; Ceratoplastia penetrante; Topografia da córnea; Córnea/patologia

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Objetivo: Desenvolver a versão em Português do Keratoconus Outcomes Research Questionnaire (KORQ). O Keratoconus Outcomes Research Questionnaire é um instrumento psicometricamente válido e robusto para avaliação do impacto do ceratocone na limitação de atividades e sintomas.
Métodos: Foi realizado no estudo a tradução, adaptação transcultural e validação em Português do Keratoconus Outcomes Research Questionnaire. A tradução inicial da versão em inglês para o idioma português foi realizada por dois tradutores de língua nativa inglesa independentes, seguida de uma avaliação interdisciplinar da versão traduzida. Após isso, a versão em Português foi traduzida novamente para o inglês por dois tradutores nativos de língua portuguesa independentes, seguida de avaliação e comparação com a versão original em inglês pelo mesmo painel interdisciplinar. Para a subsequente validação, o questionário traduzido foi aplicado em dois tempos diferentes em uma população de 30 indivíduos, e os resultados foram comparados em uma análise de concordância.
Resultados: O processo de tradução para a língua portuguesa e tradução reversa do questionario Keratoconus Outcomes Research Questionnaire foi conduzido de maneira satisfatória. Trinta participantes foram incluídos no estudo (média idade, 29.23 ± 7.56 anos). Nove questões (31%) com concordância quase perfeita (questões 3, 4, 5, 8, 18, 22, 27, 28 e 29), cinco questões (51.7%) com concordância substancial (questões 1, 2, 6, 7, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 23, 25 e 26), quatro questões (13.8%) com concordância moderada (questões 10, 11, 19 e 24) e uma questão (3.5%) com concordância razoável (questão 13). Os altos coeficientes de correlação obtidos ao comparar os resultados da aplicação inicial com a re-aplicação do questionário em uma amostra de 30 indivíduos indicam a excelente concordância em relação aos resultados, repetibilidade e confiabilidade.
Conclusão: Esse questionário traduzido e validado pode ser aplicado em populações maiores com o objetivo de avaliar a qualidade de vida em pacientes com ceratocone na população brasileira em geral, assim como em regiões distintas do país.

Keywords: Ceratocone; Cornea; Qualidade de vida; Questionário; Ectasia corneana

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Objetivo: Comparar a estrutura da córnea e as alterações morfológicas endoteliais após cirurgia de catarata por facoemulsificação sem intercorrências entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e não diabéticos; e determinar quais fatores pré e intra-operatórios relacionados com a maior redução da densidade celular endotelial.
Métodos: Quarenta e cinco diabéticos (45 olhos) e 43 (43 olhos) controlos com catarata relacionada à idade foram incluídos neste estudo observacional prospectivo. Os parâmetros da córnea (espessura e volume) e do segmento anterior foram medidos pela tomografia Scheimpflug; a densidade e morfologia celular endotelial (coeficiente de variação do tamanho das células, células hexagonais) foram registrados usando microscopia especular não contato. Os pacientes foram avaliados no pré-operatório, 1 e 6 meses após a cirurgia. Foi realizada uma análise de regressão linear uni e multivariada para avaliar a relação entre os parâmetros demográficos, clínicos, oculares e intra-operatórios com a redução da densidade celular endotelial aos 6 meses.
Resultados: Nos dois grupos houve uma perda significativa de células endoteliais ao 1º mês pós-operatório (p<0,001), que permaneceu estável até ao 6º mês; sem diferenças estatisticas entre os grupos diabetes mellitus e não diabetes mellitus em qualquer avaliação. A espessura média da córnea no pós-operatório central aos 1 e 6 meses não mudou significativamente em relação ao valor médio pré-operatório nos dois grupos (p>0.05). A análise de regressão multivariada linear mostrou que a idade avançada (p=0.042) e os graus mais elevados de catarata (p=0.001) foram significativamente associados à maior redução densidade celular endotelial aos 6 meses de seguimento.
Conclusão: Este estudo mostrou que a idade avançada e as cataratas mais densas podem predispor a uma maior redução densidade celular endotelial após a cirurgia de catarata. Outros fatores, como diabetes mellitus e parâmetros pré-operatórios do segmento anterior, não influenciaram significativamente as alterações pós-operatórias da densidade celular endotelial.

Keywords: Catarata; Facoemulsificação; Diabetes mellitus tipo 2; Retinopatia diabética; Epitélio posterior; Paquimetria corneana; Perda de células endoteliais da córnea

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Objetivo: Examinar a eficácia da ceratectomia fo­toterapêutica para o tratamento de patologias variáveis que apresentarem opacidades anteriores da córnea, e avaliar a distribuição das indicações de ceratectomia fototerapêutica nos últimos 10 anos.
Métodos: Foram revisados retrospectivamente os prontuários de 276 pacientes, com 334 olhos tratados com ceratectomia fototerapêutica entre março de 2010 e o ano de 2020. As etiologias dos pacientes submetidos à ceratectomia fototerapêutica foram anotadas e suas alterações foram examinadas. Os resultados refrativos e de acuidade visual antes e após a operação foram registrados e analisados de acordo com a etiologia.
Resultados: A idade média dos pacientes foi de 40,7 ± 16,2 anos (faixa: 19-84). O tempo médio de acompanhamento foi de 25,5 ± 19,1 meses (faixa: 3-96). A ceratectomia fototerapêutica foi aplicada com mais frequência para distrofias estromais corneanas (44%, 151 olhos de 111 pacientes); entre as distrofias corneanas como um todo, a distrofia granular foi a indicação terapêutica mais comum desse procedimento. Ao contrário de outras indicações, nos últimos 10 anos houve um aumento na aplicação de ceratectomia fototerapêutica em casos de opacidade subepitelial persistente causada por conjuntivite adenoviral. Houve um aumento significativo na acuidade visual em todos os grupos, exceto para o grupo com defeito epitelial recorrente (p<0,05). A maior melhora na acuidade visual foi detectada em casos de distrofia estromal, no subgrupo das distrofias granulares.
Conclusão: Apesar das mudanças nas tendências de indicação, a ceratectomia fototerapêutica continua sendo uma abordagem terapêutica eficaz e confiável para tratar lesões da córnea anterior.

Keywords: Ceratectomia fotorrefrativa; Opacidade da córnea; Lesões da córnea; Distrofias da córnea; Fototerapia.

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Objetivo: Avaliar o perfil clínico e epidemiológico dos transplantes de córnea realizados em um centro de referência oftalmológica de Recife no estado de Pernambuco, localizado no nordeste do Brasil.
Métodos: Esse estudo transversal coletou através de prontuários médicos dados clínicos e epidemiológicos de pacientes submetidos a ceratoplastia na Fundação Altino Ventura, de janeiro a dezembro de 2017.
Resultados: Um total de 356 procedimentos foram realizados em 327 pacientes dos quais 165 (50.5%) eram mulheres. A média de idade na cirurgia foi de 50.9 ± 22.6 anos (variação, 10 - 89 anos). A maioria dos pacientes (n=152 [46.5%]) era da capital e região metropolitana. A média de tempo de espera na fila para o transplante de córnea foi de 52.4 ± 58.9 dias (variação, 0 - 460 dias). As principais indicações de transplante foram ceratite infecciosa (n=88 [24.7%]), ceratocone (n=80 [22.5%]) e falência de transplante prévio (n=75 [21.1%]). Transplante penetrante foi a técnica mais realizada (n=213 [59.9%]) e foi mais comum em homens (n=132 [76.7%]), enquanto os transplantes lamelares posteriores (n=143 [41.1%]) foram mais realizados nas mulheres (p<0.001).
Conclusão: Ceratites infecciosas foram a causa mais comum de transplante, com prevalência similar em adultos economicamente ativos de ambos os sexos. Transplante penetrantes foram os prevalentes em homens e os transplantes lamelares em mulheres.

Keywords: Doença da córnea/epidemiologia; Transplante de córnea; Ceratoplastia penetrante; Brasil/epidemiologia

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PURPOSE: Using advanced imaging techniques, this study aimed to evaluate corneal stability, epithelial remodeling, and tear film changes over a one-year period in first-time soft-contact lens wearers.
METHODS: A retrospective study was conducted on 100 eyes of 50 first-time daily soft-contact lens users aged 21–65 years with no prior rigid gas-permeable lens wear. The Sirius Scheimpflug imaging system was used to assess corneal topography, epithelial thickness, and non-invasive tear break-up time at baseline, 3, 6, and 12 months. Corneal warpage was evaluated using symmetry indices and Baiocchi Calossi Versaci indices. We performed statistical analysis using repeated-measures analyses of variance with Greenhouse-Geisser correction.
RESULTS: The mean baseline central corneal thickness was 537.83 (±7.92) µm, with no significant thinning after one year. The average simulated keratometry values remained stable, indicating no progressive corneal steepening or flattening. There were no significant changes in warpage indices over time, suggesting corneal shape preservation. Higher-order aberrations (coma, trefoil, and spherical aberrations) and non-invasive tear break-up time remained unchanged throughout the study period.
CONCLUSIONS: Modern silicone hydrogel soft-contact lenses do not induce significant corneal warpage, epithelial remodeling, or optical aberrations over a one-year period. We found that corneal morphology and tear film stability were preserved, supporting the safety of soft-contact lens use. These findings provide clinically relevant insights into the long-term impact of contact lens wear. They may facilitate improved lens fitting strategies and preoperative refractive surgery assessments.

Keywords: Contact lenses, hydrophilic; Cornea/surgery; Corneal diseases; Corneal topography; Adaptation, ocular/physiology; Endothelium, corneal/pathology; Refractive errors; Tears/metabolism.

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PURPOSE: To describe the technique and outcomes of intrastromal autologous blood injection in patients with severe corneal hydrops.
METHODS: Nineteen patients with corneal hydrops underwent intrastromal autologous blood injection. Postoperative assessments included best-corrected visual acuity and time to resolution of corneal edema
RESULTS: Corneal edema resolved within 1 week in 5 patients, within 1 month in 11, and within 3 months in 3. The mean duration of edema persistence was 37.94 ± 33.05 days (range, 6–124). Corneal thickness decreased from 2.06 ± 0.71-mm preoperatively to 1.34 ± 0.65-mm at day 7, 0.85 ± 0.56-mm at day 30, and 0.57 ± 0.13-mm at day 90 (p<0.001). Descemet’s membrane (DM) detachment decreased from 1.01 ± 0.75-mm to 0.44 ± 0.57-mm, 0.24 ± 0.36-mm, and 0.08 ± 0.11-mm on postoperative days 7, 30, and 90, respectively (p<0.001). DM break size decreased from 1.12 ± 1.19-mm to 0.62 ± 0.84-mm at 3 months (p<0.005). Three patients developed hematocornea; no other major complications were observed. At 3 months, mean best-corrected visual acuity improved from 2.37 ± 0.66 to 0.41 ± 0.17 logMAR with hard contact lenses (p<0.001).
CONCLUSIONS: Intrastromal autologous blood injection is an effective treatment for severe corneal hydrops, promoting faster edema resolution and visual improvement with minimal complications.

Keywords: Corneal edema; Corneal diseases; Edema; Visual acuity; keratoconus.

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MÉTODOS: Córneas humanas de treinamento disponibilizadas foram randomizadas em quatro grupos: Pachy-100 (profundidade de incisão = espessura corneana central - margem de segurança de 100 µm), Pachy-50 (margem de segurança de 50 µm), Pachy-0 (sem margem de segurança) e Pachy+50 (profundidade de incisão = espessura corneana central + 50 µm). Todas as lamelas foram dissecadas através um método padronizado e já publicado (Pachy-DSEK). As espessuras das lamelas (centro, zona de 3,0mm e zona de 6,0mm) foram medidas com tomografia de coerência óptica. A razão de espessura centro-periferia foi calculada aos 3,0 e 6,0 mm de diâmetro.
RESULTADOS: Perfuração endotelial ocorreu apenas no grupo Pachy+50 (n=3, 30%). A espessura central da lamela nos grupos Pachy-100, Pachy-50, Pachy-0 e Pachy+50 foi de 185 ± 42 µm, 122 ± 29 µm, 114 ± 29 µm, e 58 ± 31 µm, respectivamente (p<0,001). As razões C/P aos 3,0 e 6,0 mm foram de 0,97 ± 0,06 e 0,92 ± 0,14, respectivamente. Os parâmetros de características do doador não se correlacionaram com os resultados de espessura de lamela. A profundidade planejada de incisão se correlacionou com a maioria dos parâmetros de espessura de lamela (p<0,001). A espessura de lamela se correlacionou negativamente com a profundidade planejada da incisão (p<0.001, r=-0,580). O melhor resultado foi observado no grupo Pachy-0, em que 75% das lamelas mediram abaixo de 130 µm e não houve perfuração endotelial.
CONCLUSÃO: Através de um método padronizado de dissecção, a maioria das lamelas endoteliais apresentou uma configuração planar. O planejamento de profundidade de incisão igual à espessura corneana central resultou em alta porcentagem de lamelas ultrafinas sem ocorrência de perfuração.

Keywords: Transplante de córnea; Ceratoplastia lamelar; Endotélio corneano; Dissecção; Tomografia de coerência óptica

Abstract

Objetivo: Relatar um experimento projetado para determinar alterações anatômicas em córneas porcinas após a colocação de um novo implante depolímero na córnea.
Métodos: Foi utilizado olho de porco ex vivo. Um novo agente modelador biocompatível, de colágeno tipo 1, com 6mm de diâmetro foi moldado com excimer laser em sua face posterior, para criar três formatos planocôncavos. Os implantes foram inseridos dentro de um bolsão, dissecado manualmente, a 200 micrômetros (µm). Foram definidos três grupos de tratamento: grupo A (n=3), teve a profundidade máxima de ablação de70 µm; o grupo B (n=3), profundidade máxima de ablação de 64 µm; e o grupo C (n=3), profundidade máxima de ablação de 104 µm, com buraco central. O grupo controle, D (n=3), foi incluído, com a criação do bolsão estromal, porém sem inserir o material. A avaliação desses olhos foi realizada por tomografia de coerência óptica (OCT) e por tomografia corneana.
Resultados: A tomografia corneana mostrou uma tendência para diminuição da ceratometria média em todos os 4 grupos. A tomografia de coerência óptica mostrou córneas com implantes localizados no estroma anterior e aplanamento visível, enquanto as córneas não mudaram qualitativamente o formato no grupo controle.
Conclusões: O novo implante de biomaterial planocôncavo descrito aqui foi capaz de remodelar a córnea em modelo de animal ex vivo, resultando no aplanamento corneano. Novos estudos são necessários usando modelos animais in vivo para confirmar tais achados.

Keywords: Córnea; Cirurgia da córnea a laser; Substância própria; Proteses e implantes; Lasers de excimer; Materiais biocompatíveis; Animais; Suínos

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PURPOSE: This study was conducted to investigate the effect of injectable platelet-rich fibrin on the recovery of compromised epithelium due to crosslinking treatment.
METHODS: In this comparative study, the epithelial closure rates and in vivo confocal biomicroscopy results of 26 patients with keratoconus who underwent subconjunctival injection of injectable platelet-rich fibrin near the limbus after epithelium-off corneal crosslinking treatment were compared with those of 25 patients who did not receive the injection of injectable platelet-rich fibrin.
RESULTS: The average time to epithelial defect closure in the injectable platelet-rich fibrin group was 2.76 ± 0.90 days compared to 3.56 ± 0.86 days in the non-injectable platelet-rich fibrin group (p=0.003). At the end of the 1st month, the mean subbasal nerve plexus density was 1.26 ± 1.61 nerves/mm² in the injectable platelet-rich fibrin group, whereas it was 0.72 ± 0.89 nerves/mm² in the non-injectable platelet-rich fibrin group (p=0.016). By the 3rd month, the density increased to 3.42 ± 1.13 nerves/mm² in the injectable platelet-rich fibrin group and 2.36 ± 1.15 nerves/mm² in the non-injectable platelet-rich fibrin group (p=0.002). Similarly, the anterior stromal keratocyte density at the end of the 1st month was 93.6 ± 33.5 cells/mm² in the injectable platelet-rich fibrin group compared to 67.3 ± 26.4 cells/mm² in the non-injectable platelet-rich fibrin group (p=0.001). By the end of the 3rd month, the density increased to 255.2 ± 45.7 cells/mm² in the injectable platelet-rich fibrin group and 222.1 ± 43.6 cells/mm² in the non-injectable platelet-rich fibrin group (p=0.011). In the non-injectable platelet-rich fibrin group, one patient developed a sterile infiltrate at the end of the 1st week, whereas no complications were observed in the injectable platelet-rich fibrin group.
CONCLUSION: Subconjunctival injectable platelet-rich fibrin application is an effective and safe method for corneal epithelial healing after crosslinking treatment.

Keywords: Keratoconus; Platelet-rich fibrin; Epithelium; corneal; Corneal crosslinking; Wound healing

Abstract

PURPOSES: This study aims to assess and compare the postoperative visual and topographic outcomes, complications, and graft survival rates following deep anterior lamellar keratoplasty and penetrating keratoplasty in patients with macular corneal dystrophy.
METHODS: In this study we enrolled 59 patients (23 male; and 36 female) with macular corneal dystrophy comprising 81 eyes. Out of these, 64 eyes underwent penetrating keratoplasty, while 17 eyes underwent deep anterior lamellar keratoplasty. The two groups were analyzed and compared based on best-corrected visual acuity, corneal tomography parameters, pachymetry, complication rates, and graft survival rates.
RESULTS: After 12 months, 70.6% of the patients who underwent deep anterior lamellar keratoplasty (DALK) and 75% of those who had penetrating keratoplasty (PK) achieved a best-corrected visual acuity of 20/40 or better (p=0.712). Following surgery, DALK group showed lower front Kmean (p=0.037), and Q values (p<0.01) compared to the PK group. Postoperative interface opacity was observed in seven eyes (41.2%) in the DALK group. Other topography values and other complications (graft rejection, graft failure, cataract, glaucoma, microbial keratitis, optic atrophy) did not show significant differences between the two groups. The need for regrafting was 9.4% and 11.8% in the PK and DALK groups, respectively (p=0.769). Graft survival rates were 87.5% and 88.2% for PK and DALK; respectively (p=0.88 by Log-rank test).
CONCLUSION: Both PK and DALK are equally effective in treating macular corneal dystrophy, showing similar visual, topographic, and survival outcomes. Although interface opacity occurs more frequently after DALK the visual results were comparable in both groups. Therefore, DALK emerges as a viable surgical choice for patients with macular corneal dystrophy without Descemet membrane involvement is absent.

Keywords: Macular corneal dystrophy; Corneal dystrophies; Hereditary; Keratoplasty; Penetrating; Corneal transplantation

Abstract

Este é o relato de um caso de hidropisia aguda seguida de perfuração corneana cinco anos após reticulação corneana para ceratocone. Uma paciente saudável de 24 anos foi submetida a reticulação corneana no olho esquerdo pelo protocolo de Dresden, devido a um ceratocone avançado. Após cinco anos com a córnea estável, a paciente retornou com epífora, visão turva e amolecimento do olho esquerdo. Foram diagnosticadas hidropisia aguda e perfuração corneana. A paciente não tinha história de gravidez, atopia, fricção ocular, trauma ou uso de lentes de contato. Foram aplicados um antibiótico local e um tampão oftalmológico. Três meses após a resolução do episódio agudo, ela manteve uma acuidade visual útil, sem necessidade de novas cirurgias. Embora a reticulação interrompa de forma eficiente o ceratocone, pode ocorrer progressão, levando a hidropisia e perfuração da córnea, mesmo na ausência de fatores de risco.

Keywords: Lesão da córnea; Perfuração da córnea; Ceratocone; Hidropsia.

Abstract

This study aimed to evaluate the efficacy and safety of topical losartan for treating corneal injuries and stromal fibrosis based on preclinical and clinical evidence. A systematic search was conducted in October 2024 following PRISMA guidelines across Embase, PubMed, Web of Science, and the Cochrane Library. Studies assessing topical losartan use in animal models or human patients with corneal injury were included. No randomized clinical trials were identified. Of 750 articles screened, 12 met the inclusion criteria – seven preclinical studies and five case reports. Preclinical evidence indicated that topical losartan at 0.2-0.8 mg/dL reduced stromal opacity and myofibroblast differentiation. Higher concentrations (8-80 mg/dL) offered no additional benefit and were associated with ocular surface irritation. The five case reports included 11 patients (12 eyes); eight eyes showed visual improvement, and no adverse effects were observed at a dose of 0.8 mg/dL. Topical losartan demonstrates potential as an antifibrotic agent for corneal injuries. However, variability in outcomes and dose-related toxicity at higher concentrations highlight the need for controlled clinical trials to confirm efficacy, establish optimal dosing, and ensure safety.

Keywords: Cornea; Epithelial cells; Myofibroblasts; Corneal opacity; Losartan